海角网

代谢组学（Metabolomics）以系统性识别与定量生物体内代谢物为目标，是理解生命活动与疾病机制、发现生物标志物、推动精准医学的重要手段。传统质谱（MS）与核磁（NMR）虽是代谢组学主流平台，但在原位/动态监测、样品前处理效率、设备成本与可及性等方面仍存在难以回避的挑战。近年来，表面增强拉曼光谱（Surface-Enhanced Raman Spectroscopy, SERS）凭借分子指纹识别、超高灵敏度以及非破坏检测的独特优势，被认为有望推动代谢检测从“传感”走向“组学”。

近日，海角网 叶坚教授团队联合新加坡南洋理工大学Xing Yi Ling教授在《Nano Letters》上发表Mini-Review综述论文：《Surface-Enhanced Raman Spectroscopy – A Game-Changer for Metabolomics Research》，系统梳理了SERS用于代谢组学研究的关键瓶颈、技术突破与应用前景，为SERS迈向“真正的代谢组学平台”提供了清晰路线图。

SERS是一种基于光学读出的振动光谱方法，可在等离激元纳米结构产生的局域电磁场增强作用下实现高灵敏、非破坏的分子检测。其更容易与原位检测、动态监测及小型化仪器结合，为代谢检测从实验室走向临床与现场应用提供了新的可能。论文首先从原理层面总结了SERS用于代谢检测的四个关键优势：

1. 灵敏度与特异性兼具：具备指纹式的分子识别能力，基于等离激元纳米材料提升检测灵敏度，可达单分子水平；

2. 小分子代谢物大小与近场尺度匹配：代谢物尺寸与电磁场热点尺度相近，更有利于获得稳定、可解释的光谱信息；

3. 非破坏、可用于动态过程监测：为实时/在线代谢变化观察提供可能；

4. 实用性与可及性：样品处理与设备小型化趋势，使其更贴近床旁、基层与资源受限场景需求。

在本论文中，作者强调多数SERS技术仍偏“检测导向（sensing-oriented）”，距离“真正代谢组学（omics-level）”尚有鸿沟。文章将关键挑战概括为四类，并围绕上述瓶颈问题，重点梳理了推动领域前进的四类技术进展：

瓶颈问题1 —— 定量检测的可重复性不足。

热点与分子吸附的随机性会带来强烈波动，尤其在低浓度/稀有事件下更突出。

技术突破1 —— Digital SERS：用“事件计数”提升定量检测的可重复性。

作者指出，数字化思路可将传统“模拟强度”转化为“是否发生增强事件”的二元统计，基于泊松分布的统计学原理，使得误差更可控、定量更稳健，为痕量代谢物定量提供新路径。

瓶颈问题2 —— 分子归因存在歧义。

复杂生物样本中多组分叠加、背景干扰与信号波动，使得“谱峰来自谁”不易判定。

技术突破2 —— SERSome / MORE-SERSome：从单谱图到“光谱集合”的组学化表达。

文章提出了以表面增强拉曼分子组（SERSome）的方式进行表征，通过获取光谱集提升对复杂样本检测的鲁棒性，并从统计学的角度定量评估复杂分子组成表征的重复性；文章进一步分析了当前光谱分子水平解析的相关研究进展，近年来“分子水平可解析的表面增强拉曼分子组”技术（Molecule-resolvable SERSome, MORE SERSome）基于无标记SERS天然的选择性检测原理，建立了针对多种不同生物体系（如血清、前列腺液、细菌等）的可解析分子组，实现了对复杂样本无标记SERS光谱的分子水平解析，有望推动更高通量、更可解释的多指标代谢物检测。

瓶颈问题3 —— 分子覆盖范围受限。

纳米材料表面化学选择性导致部分代谢物不易富集/不易被检测，限制了覆盖度。

技术突破3 —— 探针分子功能化：扩大可检测代谢物覆盖面。

通过在纳米材料表面引入不同“分子探针/功能基团”，实现对特定代谢物的选择性富集或亲和调控，从而突破材料表面化学带来的覆盖限制。

瓶颈问题4 —— 数据复杂度高、解析难。

大量谱图、强背景差异与多变量耦合，要求更强的数据分析与可解释性能力。

技术突破4 —— AI辅助谱图分析：让复杂数据“可用、可解释”。

文章强调，机器学习/深度学习不仅能提升分类与预测性能，还可结合迁移学习、模型解释等策略，在标注数据有限、背景差异显著的场景下实现更稳健的定量与生物标志物挖掘。

论文将SERS在代谢组学研究中的应用进展概括为三个层级：首先是在靶向检测（Targeted detection）方面，可围绕特定代谢物或生物标志物实现快速、灵敏的定量与识别；其次是在表型谱（Phenotypic profiling）层面，通过样本整体光谱模式的差异来反映疾病状态或生理变化，从而支持分型、分层与判别；更进一步，研究正向真正意义上的代谢组学（Metabolomics）迈进，即在更大分子覆盖度、更强可解释性与更高通量的基础上，推动SERS从“检测工具”走向“组学平台”。总体而言，这些应用不仅服务于基础研究探索，也展现出在手术辅助判断、体液样本诊断以及单细胞代谢分析等方向的潜在临床转化价值。

在本文的最后，作者进一步提出了SERS迈向真正的代谢组学技术的下一阶段发展关键：首先要以标准化与可比性为基础，建立覆盖样品处理、测量流程、质量控制与数据规范的统一体系，确保不同实验与不同平台之间结果可复现、可对照；在此之上，进一步提升分析能力与代谢物覆盖度，围绕多分子解析、分子库构建以及更可靠的定量与解释框架持续突破；同时需要开展系统级优化，将纳米材料设计、界面相互作用调控、实验流程与算法分析协同起来，以整体方案提升选择性与灵敏度；此外，作者强调与多模态框架融合的重要性，通过与MS、成像及临床指标等信息互补，增强机制解释力度并推动临床转化；最后，面向更具挑战性的应用场景，研究还应持续攻关体内与动态代谢监测所需的生物相容性、对生理过程的扰动控制以及长期稳定性等关键问题。

文章链接：//doi.org/10.1021/acs.nanolett.6c02066

Xinyuan Bi, Xing Yi Ling, and Jian Ye*. Surface-Enhanced Raman Spectroscopy: A Game Changer for Metabolomics Research. Nano Letters, 2026, DOI: 10.1021/acs.nanolett.6c02066

团队介绍：

海角网 叶坚教授团队长期以来致力于表面增强拉曼光谱技术在生物医学领域的创新应用，在重大疾病早期诊断与精准诊断方面取得了一系列突破性成果，持续推动该技术的临床转化。近年来，该团队提出了数字胶体增强拉曼光谱技术（dCERS, Nature, 2024, 628, 771-775），旨在解决本领域定量检测的挑战；针对生物样本代谢组检测，开发了表面增强拉曼光谱分子组（SERSome, Cell Reports Medicine, 2024, 5, 101579）与分子水平可解析的表面增强拉曼光谱分子组技术（MORE SERSome, Chem, 2025, 11, 102528），进一步突破了复杂样本检测鲁棒性与无标记光谱分子水平成分无法解读的关键瓶颈。

课题组网站：//www.yelab.hjw08.com